芙蓉誰來決定這個(gè)定向殺死癌細(xì)胞的黑科技的成敗？

      有沒有嗅出一絲山雨欲來風(fēng)滿樓的味道？關(guān)于BNCT是個(gè)什么樣的賽道，關(guān)于這個(gè)行業(yè)目前的最新玩家，小伙伴可以自行取閱《這個(gè)賽道為什么價(jià)值千億，還鮮有人進(jìn)？》《市場(chǎng)爆發(fā)前夜的BNCT，跑出了哪些領(lǐng)頭羊？》來補(bǔ)充背景信息。

      今天我們要說的是在這個(gè)行業(yè)一旦進(jìn)入商用階段，患者更大的成本負(fù)擔(dān)——硼藥。為什么硼藥這么貴，到底什么樣的硼藥好？

      說硼藥之前，我們先說硼。

      硼，Boron，化學(xué)元素，其化學(xué)符號(hào)為B，原子序數(shù)為5。由于硼的產(chǎn)生完全來自于宇宙射線散裂以及超新星而非恒星核合成，所以硼在太陽系與地殼中含量很低。地球上最常見硼都是以天然化合物形式聚集在一起。硼有九種同位素，而只有芙蓉硼-10和芙蓉硼-11相對(duì)穩(wěn)定。自然界發(fā)現(xiàn)硼-10同位素的比率為19.1-20.3%，同位素硼-11的比率為79%到80.9%。

      然而能與超熱中子源發(fā)生反應(yīng)起到治療作用的只有硼-10，硼-11無法做到。也就是說，應(yīng)用在BNCT領(lǐng)域的硼藥，主要指的就是攜帶硼-10的藥物。

      “將足量的硼-10選擇性遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部是BNCT成功的關(guān)鍵?！睙o數(shù)篇學(xué)術(shù)研究中會(huì)提到這句話，這是科學(xué)界的共識(shí)。這里有兩個(gè)關(guān)鍵詞：一是“選擇性”，一是"足量"。前者意味著硼藥的靶向性，后者意味著硼在硼藥中純度和富集程度。

      用臨床要求來解釋合格的硼藥至少要滿足下列3個(gè)條件：低毒性，而且能夠富集在腫瘤中并從正常組織中快速清除；腫瘤組織中硼-10含量大于20 μg/g(約相當(dāng)于每個(gè)腫瘤細(xì)胞內(nèi)至少109個(gè)硼-10原子)；腫瘤與正常組織中硼濃度之比(T/N)以及腫瘤與血液中硼濃度(T/B)之比大于3。

      目前用于BNCT治療的硼藥是第二代硼藥，即BSH(sodium borocaptate,巰基十二硼烷二鈉鹽)和BPA(p-boronophenylalanine,二羥基硼?；奖彼幔Ｆ渲蠦PA是別神經(jīng)膠質(zhì)瘤和頭頸部復(fù)發(fā)腫瘤的硼攜帶劑。

      據(jù)稱，在中硼研發(fā)的國產(chǎn)BNCT專用硼藥改良型BPA中，全新的合成工藝大大提升合成效率與成本控制。中硼ZP001-BPA化學(xué)純與硼-10豐度都達(dá)到99%以上，且對(duì)環(huán)境的耐受性更好。采用普通西林瓶包裝，運(yùn)輸成本較低——這一點(diǎn)與高晉生物不謀而合，也與日本的溶劑形式的硼藥走的是不同路線。

      中硼的ZP001-BPA由其戰(zhàn)略合作伙伴東誠藥業(yè)在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所雷平生研究員的指導(dǎo)下研究開發(fā)，完成了6批(5kg/批)中試生產(chǎn)，并完成原料藥和制劑藥學(xué)研究。

      不過，無論中硼生物、高晉生物，還是日本已經(jīng)在臨床使用的硼藥物Steboronine 都還是第二代硼藥，雖然效率與純度都大大提升，但仍然沒有從根本上改變BPA進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的表達(dá)方式。

      代硼藥由于容易被代謝出體外，不能在腫瘤內(nèi)聚集，無法獲得任何療效；在第二代硼遞送劑的研制中，強(qiáng)調(diào)了藥物在腫瘤組織內(nèi)的聚集。但是其T/N、T/B值和治療效果距離實(shí)際臨床應(yīng)用還有差距。而且也有研究表明，第二代硼藥在體內(nèi)代謝穩(wěn)定性較差。

      隨著對(duì)腫瘤特性的深入認(rèn)識(shí)，研究人員開發(fā)出T/N和T/B值更高的第三代硼遞送劑，第三代硼攜帶劑使用更為多樣的硼素?cái)y帶劑，包括氨基酸類、核苷酸類、含硼納米顆粒等，甚至還有腫瘤特異性單克隆抗體這樣的生物大分子。而且通過分子設(shè)計(jì)賦予納米硼遞送劑可視化功能。

      硼攜帶劑的多樣性開發(fā)為BNCT的世界打開一個(gè)全新的“大門”，給腫瘤放射治療帶來“無限”可能。由于含硼納米顆粒具有單個(gè)顆粒硼-10含量高和能通過增強(qiáng)滲透滯留(enhanced permeability and retention, EPR)效應(yīng)進(jìn)入實(shí)體瘤的特性，是當(dāng)前最受關(guān)注的硼遞送劑。

      比如，北京大學(xué)劉志博研究員團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種連接碳硼烷的卟啉分子，實(shí)現(xiàn)了腫瘤的熒光和PET雙模成像。同時(shí)，BPN具有很高的T/N和T/B值，使其獲得了良好的BNCT治療效果。

      南京大學(xué)燕紅教授團(tuán)隊(duì)通過電化學(xué)氧化，將富含硼的碳硼烷硼簇與藥物分子片段結(jié)合，推進(jìn)了第三代硼藥的開發(fā)。

同時(shí)，由中硼醫(yī)療成立的全資子公司中硼生物，專注中子俘獲藥物的管線布局，全力推進(jìn)藥物BPA的國產(chǎn)化上市的同時(shí)，正加快多個(gè)候選BNCT藥物、比如硼的替代元素——釓俘獲劑的新藥管線搭建。

      如果說BNCT的發(fā)展目前卡在了硼藥的研發(fā)上，那么硼藥的研發(fā)就卡在了硼藥的遞送機(jī)制和T/N 、T/B 比上；換句話說，誰掌握了更好的硼藥技術(shù)誰就掌握了BNCT的未來。畢竟，在日本一次治療33萬元的費(fèi)用中，有相當(dāng)一部分都是硼藥的成本。

      一邊是中子源一邊是硼藥，BNCT行業(yè)的發(fā)展靠這兩種技術(shù)的推進(jìn)。在中子源的俘獲上，國內(nèi)水平已經(jīng)基本與國際同步；在硼藥的開發(fā)上，中國市場(chǎng)是否能靠第三代硼藥的發(fā)展站在領(lǐng)先位置上，我們拭目以待。