南沙誰來決定這個定向殺死癌細胞的黑科技的成?。?/h1> 發表時間：2022-10-08 訪問量：192487

      有沒有嗅出一絲山雨欲來風滿樓的味道？關于BNCT是個什么樣的賽道，關于這個行業目前的最新玩家，小伙伴可以自行取閱《這個賽道為什么價值千億，還鮮有人進？》《市場爆發前夜的BNCT，跑出了哪些領頭羊？》來補充背景信息。

      今天我們要說的是在這個行業一旦進入商用階段，患者更大的成本負擔——硼藥。為什么硼藥這么貴，到底什么樣的硼藥好？

      說硼藥之前，我們先說硼。

      硼，Boron，化學元素，其化學符號為B，原子序數為5。由于硼的產生完全來自于宇宙射線散裂以及超新星而非恒星核合成，所以硼在太陽系與地殼中含量很低。地球上最常見硼都是以天然化合物形式聚集在一起。硼有九種同位素，而只有南沙硼-10和南沙硼-11相對穩定。自然界發現硼-10同位素的比率為19.1-20.3%，同位素硼-11的比率為79%到80.9%。

      然而能與超熱中子源發生反應起到治療作用的只有硼-10，硼-11無法做到。也就是說，應用在BNCT領域的硼藥，主要指的就是攜帶硼-10的藥物。

      “將足量的硼-10選擇性遞送到腫瘤細胞內部是BNCT成功的關鍵?！睙o數篇學術研究中會提到這句話，這是科學界的共識。這里有兩個關鍵詞：一是“選擇性”，一是"足量"。前者意味著硼藥的靶向性，后者意味著硼在硼藥中純度和富集程度。

      用臨床要求來解釋合格的硼藥至少要滿足下列3個條件：低毒性，而且能夠富集在腫瘤中并從正常組織中快速清除；腫瘤組織中硼-10含量大于20 μg/g(約相當于每個腫瘤細胞內至少109個硼-10原子)；腫瘤與正常組織中硼濃度之比(T/N)以及腫瘤與血液中硼濃度(T/B)之比大于3。

      目前用于BNCT治療的硼藥是第二代硼藥，即BSH(sodium borocaptate,巰基十二硼烷二鈉鹽)和BPA(p-boronophenylalanine,二羥基硼?；奖彼幔Ｆ渲蠦PA是別神經膠質瘤和頭頸部復發腫瘤的硼攜帶劑。

      據稱，在中硼研發的國產BNCT專用硼藥改良型BPA中，全新的合成工藝大大提升合成效率與成本控制。中硼ZP001-BPA化學純與硼-10豐度都達到99%以上，且對環境的耐受性更好。采用普通西林瓶包裝，運輸成本較低——這一點與高晉生物不謀而合，也與日本的溶劑形式的硼藥走的是不同路線。

      中硼的ZP001-BPA由其戰略合作伙伴東誠藥業在中國醫學科學院藥物研究所雷平生研究員的指導下研究開發，完成了6批(5kg/批)中試生產，并完成原料藥和制劑藥學研究。

      不過，無論中硼生物、高晉生物，還是日本已經在臨床使用的硼藥物Steboronine 都還是第二代硼藥，雖然效率與純度都大大提升，但仍然沒有從根本上改變BPA進入腫瘤細胞的表達方式。

      代硼藥由于容易被代謝出體外，不能在腫瘤內聚集，無法獲得任何療效；在第二代硼遞送劑的研制中，強調了藥物在腫瘤組織內的聚集。但是其T/N、T/B值和治療效果距離實際臨床應用還有差距。而且也有研究表明，第二代硼藥在體內代謝穩定性較差。

      隨著對腫瘤特性的深入認識，研究人員開發出T/N和T/B值更高的第三代硼遞送劑，第三代硼攜帶劑使用更為多樣的硼素攜帶劑，包括氨基酸類、核苷酸類、含硼納米顆粒等，甚至還有腫瘤特異性單克隆抗體這樣的生物大分子。而且通過分子設計賦予納米硼遞送劑可視化功能。

      硼攜帶劑的多樣性開發為BNCT的世界打開一個全新的“大門”，給腫瘤放射治療帶來“無限”可能。由于含硼納米顆粒具有單個顆粒硼-10含量高和能通過增強滲透滯留(enhanced permeability and retention, EPR)效應進入實體瘤的特性，是當前最受關注的硼遞送劑。

      比如，北京大學劉志博研究員團隊研發了一種連接碳硼烷的卟啉分子，實現了腫瘤的熒光和PET雙模成像。同時，BPN具有很高的T/N和T/B值，使其獲得了良好的BNCT治療效果。

      南京大學燕紅教授團隊通過電化學氧化，將富含硼的碳硼烷硼簇與藥物分子片段結合，推進了第三代硼藥的開發。

同時，由中硼醫療成立的全資子公司中硼生物，專注中子俘獲藥物的管線布局，全力推進藥物BPA的國產化上市的同時，正加快多個候選BNCT藥物、比如硼的替代元素——釓俘獲劑的新藥管線搭建。

      如果說BNCT的發展目前卡在了硼藥的研發上，那么硼藥的研發就卡在了硼藥的遞送機制和T/N 、T/B 比上；換句話說，誰掌握了更好的硼藥技術誰就掌握了BNCT的未來。畢竟，在日本一次治療33萬元的費用中，有相當一部分都是硼藥的成本。

      一邊是中子源一邊是硼藥，BNCT行業的發展靠這兩種技術的推進。在中子源的俘獲上，國內水平已經基本與國際同步；在硼藥的開發上，中國市場是否能靠第三代硼藥的發展站在領先位置上，我們拭目以待。