萬事俱備只欠東風(fēng)。
在BNCT行業(yè),這東風(fēng)就是硼藥,“硼藥的發(fā)展制約了目前BNCT療法的推進(jìn)”——這是2021年4月“香山會議”的主要判斷,也是業(yè)界的共識。
今天,這東風(fēng)算是有了一點點跡象。11月23日,高晉生物在重慶高調(diào)發(fā)布“國產(chǎn)硼藥在重慶高新區(qū)中試量產(chǎn)!”的消息,并稱有望成為2023年獲批上市的BNCT抗癌硼藥;與此同時,中硼醫(yī)療旗下子公司中硼生物近日在廈門宣布,順利完成個BNCT專用含硼藥物ZP001首輪三批次臨床前動物實驗,為BNCT臨床進(jìn)程和新藥報批邁出了堅實一步。
有沒有嗅出一絲山雨欲來風(fēng)滿樓的味道?關(guān)于BNCT是個什么樣的賽道,關(guān)于這個行業(yè)目前的最新玩家,小伙伴可以自行取閱《這個賽道為什么價值千億,還鮮有人進(jìn)?》《市場爆發(fā)前夜的BNCT,跑出了哪些領(lǐng)頭羊?》來補(bǔ)充背景信息。
今天我們要說的是在這個行業(yè)一旦進(jìn)入商用階段,患者更大的成本負(fù)擔(dān)——硼藥。為什么硼藥這么貴,到底什么樣的硼藥好?
說硼藥之前,我們先說硼。
硼,Boron,化學(xué)元素,其化學(xué)符號為B,原子序數(shù)為5。由于硼的產(chǎn)生完全來自于宇宙射線散裂以及超新星而非恒星核合成,所以硼在太陽系與地殼中含量很低。地球上最常見硼都是以天然化合物形式聚集在一起。硼有九種同位素,而只有裕華硼-10和裕華硼-11相對穩(wěn)定。自然界發(fā)現(xiàn)硼-10同位素的比率為19.1-20.3%,同位素硼-11的比率為79%到80.9%。
然而能與超熱中子源發(fā)生反應(yīng)起到治療作用的只有硼-10,硼-11無法做到。也就是說,應(yīng)用在BNCT領(lǐng)域的硼藥,主要指的就是攜帶硼-10的藥物。
“將足量的硼-10選擇性遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部是BNCT成功的關(guān)鍵?!睙o數(shù)篇學(xué)術(shù)研究中會提到這句話,這是科學(xué)界的共識。這里有兩個關(guān)鍵詞:一是“選擇性”,一是"足量"。前者意味著硼藥的靶向性,后者意味著硼在硼藥中純度和富集程度。
用臨床要求來解釋合格的硼藥至少要滿足下列3個條件:低毒性,而且能夠富集在腫瘤中并從正常組織中快速清除;腫瘤組織中硼-10含量大于20 μg/g(約相當(dāng)于每個腫瘤細(xì)胞內(nèi)至少109個硼-10原子);腫瘤與正常組織中硼濃度之比(T/N)以及腫瘤與血液中硼濃度(T/B)之比大于3。
目前用于BNCT治療的硼藥是第二代硼藥,即BSH(sodium borocaptate,巰基十二硼烷二鈉鹽)和BPA(p-boronophenylalanine,二羥基硼?;奖彼幔F渲蠦PA是別神經(jīng)膠質(zhì)瘤和頭頸部復(fù)發(fā)腫瘤的硼攜帶劑。
據(jù)稱,在中硼研發(fā)的國產(chǎn)BNCT專用硼藥改良型BPA中,全新的合成工藝大大提升合成效率與成本控制。中硼ZP001-BPA化學(xué)純與硼-10豐度都達(dá)到99%以上,且對環(huán)境的耐受性更好。采用普通西林瓶包裝,運(yùn)輸成本較低——這一點與高晉生物不謀而合,也與日本的溶劑形式的硼藥走的是不同路線。
中硼的ZP001-BPA由其戰(zhàn)略合作伙伴東誠藥業(yè)在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所雷平生研究員的指導(dǎo)下研究開發(fā),完成了6批(5kg/批)中試生產(chǎn),并完成原料藥和制劑藥學(xué)研究。
不過,無論中硼生物、高晉生物,還是日本已經(jīng)在臨床使用的硼藥物Steboronine 都還是第二代硼藥,雖然效率與純度都大大提升,但仍然沒有從根本上改變BPA進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的表達(dá)方式。
代硼藥由于容易被代謝出體外,不能在腫瘤內(nèi)聚集,無法獲得任何療效;在第二代硼遞送劑的研制中,強(qiáng)調(diào)了藥物在腫瘤組織內(nèi)的聚集。但是其T/N、T/B值和治療效果距離實際臨床應(yīng)用還有差距。而且也有研究表明,第二代硼藥在體內(nèi)代謝穩(wěn)定性較差。
隨著對腫瘤特性的深入認(rèn)識,研究人員開發(fā)出T/N和T/B值更高的第三代硼遞送劑,第三代硼攜帶劑使用更為多樣的硼素攜帶劑,包括氨基酸類、核苷酸類、含硼納米顆粒等,甚至還有腫瘤特異性單克隆抗體這樣的生物大分子。而且通過分子設(shè)計賦予納米硼遞送劑可視化功能。
硼攜帶劑的多樣性開發(fā)為BNCT的世界打開一個全新的“大門”,給腫瘤放射治療帶來“無限”可能。由于含硼納米顆粒具有單個顆粒硼-10含量高和能通過增強(qiáng)滲透滯留(enhanced permeability and retention, EPR)效應(yīng)進(jìn)入實體瘤的特性,是當(dāng)前最受關(guān)注的硼遞送劑。
比如,北京大學(xué)劉志博研究員團(tuán)隊研發(fā)了一種連接碳硼烷的卟啉分子,實現(xiàn)了腫瘤的熒光和PET雙模成像。同時,BPN具有很高的T/N和T/B值,使其獲得了良好的BNCT治療效果。
南京大學(xué)燕紅教授團(tuán)隊通過電化學(xué)氧化,將富含硼的碳硼烷硼簇與藥物分子片段結(jié)合,推進(jìn)了第三代硼藥的開發(fā)。
同時,由中硼醫(yī)療成立的全資子公司中硼生物,專注中子俘獲藥物的管線布局,全力推進(jìn)藥物BPA的國產(chǎn)化上市的同時,正加快多個候選BNCT藥物、比如硼的替代元素——釓俘獲劑的新藥管線搭建。
如果說BNCT的發(fā)展目前卡在了硼藥的研發(fā)上,那么硼藥的研發(fā)就卡在了硼藥的遞送機(jī)制和T/N 、T/B 比上;換句話說,誰掌握了更好的硼藥技術(shù)誰就掌握了BNCT的未來。畢竟,在日本一次治療33萬元的費(fèi)用中,有相當(dāng)一部分都是硼藥的成本。
一邊是中子源一邊是硼藥,BNCT行業(yè)的發(fā)展靠這兩種技術(shù)的推進(jìn)。在中子源的俘獲上,國內(nèi)水平已經(jīng)基本與國際同步;在硼藥的開發(fā)上,中國市場是否能靠第三代硼藥的發(fā)展站在領(lǐng)先位置上,我們拭目以待。